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全面发展 肾科指南|补体在肾脏疾病中的作用：KDIGO 争议会议的结论
发布日期：2024-11-03 07:23 点击次数：136
【编者按】补体在肾脏病中的作用进展非常迅速，在我们学些了补体相关内容2023 ASN肾脏周菁选|补体在肾脏病中的作用：从认识到转化「2023 ASN肾脏周菁选」｜补体在IgA肾病中的作用：新进展、新视野学术进展|NRN重磅综述：补体在肾脏疾病中的作用后，KDIGO也发布了争议会议的更新内容，一起学习（暂时只有未校对版）。 图片 Kidney International 2024 Jun 4:S0085-2538(24)00389-2.摘要不受控制的补体激活可导致或促成多种肾脏疾病的肾小球损伤。虽然补体激活在非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）和C3肾小球病（C3 glomerulopathy，C3G）中起着因果作用，但在过去十年中，大量证据表明补体激活在多种其他肾脏疾病中起作用，包括糖尿病肾病和几种肾小球肾炎。同时，可用的补体抑制剂疗法的数量也有所增加。2022年，KDIGO召开了一次争议会议，即补体在肾脏疾病中的作用，以解决补体失调在各种肾小球疾病，糖尿病肾病和其他形式的HUS的病理生理学，诊断和管理中的不断扩大的作用。会议参与者回顾了补体在几种疾病状态的进展中起原发作用或继发作用的证据，并考虑了补体参与的证据如何指导管理。参与研究的患有各种补体介导疾病的患者和管理人员描述了与生活规划有关的担忧，围绕基因检测的影响，以及将有效的新型疗法纳入临床实践的必要性。研究了生物标志物在监测疾病过程中的价值以及肾小球微环境在补体反应中的作用，并确定了知识和研究重点方面的关键差距。关键词：补体介导的损伤，肾小球损伤，补体抑制剂背景和会议目的2015年，KDIGO（肾脏疾病：改善全球结果）召开了一次关于两种典型补体介导的肾脏疾病的争议会议：非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和C3肾小球病（C3G）[1]。从那时起，有证据表明补体在更广泛的肾脏疾病（包括糖尿病肾病和许多肾小球肾炎）的病因或进展中起作用，补体功能障碍的贡献范围从主要原因到进展的继发性驱动因素（图1）。图片 图片 图1 补体在各种肾脏疾病中的作用。不受控制的补体激活可导致或促成多种肾脏疾病的肾小球损伤。a） 肾小球是一种独特的毛细血管床。此外，由于肾小球位于两个小动脉之间，因此上游入球小动脉和下游出球小动脉的静水压很高。这些特性至少部分有助于肾小球毛细血管壁对水和小溶质的高渗透性，但也有助于肾小球对补体介导的损伤和损伤的易感性。b） 由于C3慢转化，补体级联反应具有组成性活性。激活补体成分不能区分自我和非自我，健康依赖于RCA（补体激活调节因子）蛋白来防止补体介导的损伤的发生。肾小球内皮细胞（GEC）表达衰变加速因子，膜辅因子蛋白和分化簇59（CD59）；然而，窗孔上的补体调节依赖于液相RCA蛋白，例如因子H，因子I，C4b结合蛋白和C1抑制剂。对于六种肾小球疾病（C3G/IC-MPGN，MN，aHUS，AAV，LN，IgAN）中的每一种，显示了主要的补体途径，其激活导致损伤，进入肾小球损伤的增殖期。如果没有发生瘢痕形成，许多这些肾小球变化预计是可逆的。随着越来越多的针对补体级联不同部分的治疗剂可用，如果我们要明智地使用这些新药来改善患者预后，了解补体激活如何导致这些疾病将是至关重要的。（AAV，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎；AP，替代途径；aHUS，非典型溶血性尿毒症综合征；C1INH，C1酯酶抑制剂；C3G，补体成分3肾小球病；C4BP，C4b结合蛋白；CP，经典途径；DDD，致密沉积病；GEC，肾小球内皮细胞；IC-MPGN，免疫复合物膜增生性肾小球肾炎；IgAN，IgA肾病；IgAVN，IgA血管炎肾炎；LN，狼疮性肾炎；LP，凝集素途径；；MBL，甘露聚糖结合凝集素；MN，膜性肾病；MPO，髓过氧化物酶；NET，中性粒细胞胞外陷阱；PR3，蛋白酶3；RCA，补体激活调节剂；MAC，膜攻击复合物；TF，组织因子；TMA，血栓性微血管病；TP，终末通路）肾脏似乎是补体失调的主要目标（图2），由于补体调节蛋白的系统性基因缺陷可能是孤立性肾病的根本原因，并且多种形式的肾病涉及补体系统的所有途径。图片 图2：补体失调引起的肾小球病变。共识观点将罕见但典型的补体介导的疾病（如aHUS和C3G）与更复杂的多因素疾病进行比较，其中补体激活可能在导致疾病负担中起继发性作用。补体在多因素疾病中的作用需要通过临床试验和补体生物标志物的研究进行验证。（AAV，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎；aHUS，非典型溶血性尿毒症综合征；APS，抗磷脂抗体综合征；C3G，补体成分3肾小球病；FSGS，局灶性节段性肾小球硬化；IC-MPGN，免疫复合物膜增生性肾小球肾炎；IgAN，IgA肾病；IgAVN，IgA血管炎肾炎；MN，膜性肾病；；SLE，系统性红斑狼疮；TMA，血栓性微血管病）肾脏对补体介导的损伤的独特易感性可能是由于多种因素引起的，包括肾小球血液静水压高和肾小球毛细血管中血浆的过滤，这些因素共同导致肾小球基底膜（GBM）附近的补体蛋白浓度高。此外，肾小球内皮细胞中窗孔的存在可能会增加大血浆蛋白进入GBM的途径。最后，GBM不表达内皮细胞上存在的内在补体调节剂。2022年，KDIGO召开了第二次争议会议，讨论补体失调在肾脏疾病中的不同和不断扩大的作用。这个时机是相关的，因为肾脏疾病的补体抑制剂疗法已经从依库珠单抗及其长效衍生物ravulizumab（用于非典型HUS的C5抑制剂）扩展到avacopan（一种用于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）的C5a受体阻滞剂）和许多新的治疗剂，其中一些在临床上用于其他适应症（表1，图3，补充表S1）。[3-13]表1：补体抑制剂在肾脏疾病临床开发中的作用抑制目标药物抑制剂类型机制途径临床试验C1ANX009抗体抑制C1q-底物相互作用SCNCT05780515 (狼疮性肾炎，1期，招募)C3、C3bPegcetacoplan与聚乙二醇偶联的肽结合C3和C3b，并阻止经典，凝集素和替代途径的C3和C5转化酶的相互作用和活性SC每周两次NCT05148299（骨髓移植后TMA，2期，招募）NCT04572854（移植后复发C3G或IC-MPGN，2期，招募）NCT03453619（C3G）（肾小球病篮式，2期，已完成）[4]NCT05067127（C3G或IC-MPGN，3期，正在进行不招募）NCT05809531（C3G或IC-MPGN，先前研究的3期开放标签扩展，招募）C3AMY101小肽绑定C3和阻止其绑定到并被C3切割转换为C3a和C3bIVNCT03316521（1期健康男性志愿者，已完成）C3ARO-C3小干扰RNA抑制肝脏中C3的合成SCNCT05083364（1/2a期剂量递增：健康志愿者，C3G和IgAN成年患者，招募）C3b、C5KP104抗体+因子H调节域阻断替代和终端路径IVNCT05517980（IgAN和C3G 2期，尚未招募）NCT05504187（狼疮性肾炎 2期，尚未招募）C5Cemdisiran小干扰RNA抑制肝脏中C5的合成SCNCT03841448（IgAN，2期，已完成）[5]C5Crovalimab抗体防止C5转化酶切割C5IV、 然后SCNCT04958265（aHUS，3期，招募，28天至17岁的儿童）NCT04861259（aHUS，3期，招募）C5Eculizumab抗体防止C5转化酶切割C5IVNCT03518203（BMT后HUS伴多器官功能障碍综合征，2期，已完成）NCT01029587（CAPS以实现肾脏移植，2期，已完成）NCT05702996（继发于吉西他滨的HUS，2期，尚未招募）NCT05726916（继发于高血压急症的HUS，2期，尚未招募）NCT02205541（STEC-HUS，3期，已完成）[6]NCT05876351（aHUS在中国，3期，招募）C5Gefurulimab （ALXN1720）双特异性微型体结合C5抑制其裂解成C5a和C5b。它还绑定到白蛋白，增加其半衰期。SCNCT05314231（蛋白尿，1B期，已完成）C5Ravulizumab抗体防止C5转化酶切割C5IV、 SCNCT04564339（IgAN和LN，2期，招募）NCT04743804（触发相关TMA，2期，终止）NCT04543591（成人和青少年BMT后HUS，3期，招募）NCT04557735（小儿BMT后HUS，3期，招募）C5Nomacopan或coversin（rVA576）小蛋白质通过与C5紧密结合并阻止C5a释放和C5b9形成来抑制末端补体激活，并通过捕获nomacopan蛋白体内的脂肪酸来抑制白三烯B4。SCNCT04784455（小儿BMT后HUS，3期，招募）C5aVilobelimab（IFX-1）抗体选择性抑制C5a活性，使MAC保持完整IVNCT03712345（GPA和MPA，2期，终止）NCT03895801（GPA和MPA，2期，完成）C5aR1阿瓦科潘小分子阻断过敏毒素C5a与C5aR1受体的结合每天两次口服NCT02464891（透析中的aHUS，2期，终止）NCT03301467（C3G，2期，完成）NCT02384317（IgAN，2期，完成）[7]NCT02994927（AAV，3期，完成）[8]NCT01363388（AAV，2期，完成）NCT02222155（AAV，2期，完成）B因子IONIS FB LRx反义寡核苷酸抑制肝脏B因子的合成SCNCT04014335（IgAN，2期，正在进行但不招募ASN海报SA-PO926）NCT05797610（IgAN，3期招募）因子BIptacopan（LNP023）小分子阻止替代途径的C3和C5转化酶的活性每天两次口服NCT04889430（aHUS，3期，招募）NCT03832114（C3G，2期，成人天然和移植肾[9]，扩展NCT03955445）NCT04817618（C3G，3期，成人和青少年>12岁，招募，成人中期结果报告）NCT05755386（IC-MPGN，3期，成年人和青少年>12岁，招募）NCT03373461（IgAN，2期，已完成）[10]NCT04578834（IgAN，3期，招募完成，报告中期结果）NCT04154787（MN，2期，终止）NCT05268289（LN，2期，招募）因子BbNM8074单克隆抗体通过结合Bb，它能够抑制C3转化酶、C5转化酶和MAC的形成IVNCT06226662（AAV，2期，尚未招募）NCT05647811（C3G，1b/2a阶段，尚未招募）NCT05684159（aHUS，2期，尚未招募）因子DBCX9930小分子防止替代途径的C3和C5转化酶的形成每天两次口服NCT05162066（IgAN，MN，C3G，2期，发展终止）D因子BCX10013小分子比BCX9930更有效地防止替代途径的C3和C5转化酶的形成每天口服一次NCT06100900（PNH，1期，剂量递增）因子DDanicopan (ALXN2040, 小分子防止替代途径的C3和C5转化酶的形成每天两次口服NCT03124368（C3G或IC-MPGN，2期，已完成）[11、12]NCT03369236（C3G或IC-MPGN，2期，已完成）[11、12]NCT03459443（C3G或IC-MPGN，2期，终止）因子DVemircopan（ALXN2050，ACH-0145228）小分子防止替代途径的C3和C5转化酶的形成口头NCT05097989（IgAN或LN，2期，招募）MASP-2CM338单克隆抗体阻断凝集素途径的启动SCNCT05775042（IgAN，2期，招募）MASP-2Narsoplimab（OMS721）抗体阻断凝集素途径的启动IVNCT05855083（儿科BMT后HUS，2期，招募）NCT03205995（aHUS，3期，状态未知）NCT02682407（C3G，IgAN，LN，MN，2期，状态未知NCT03608033（IgAN，3期，终止）MASP-3OMS906抗体阻断凝集素途径的启动IVNCT06209736（C3G，IC-MPGN，2期，尚未招募）肾素B阿利基伦小分子阻断肾素介导的C3裂解口服NCT04183101（C3G，2期，招募）a 截止至2024年3月1日。对于依库珠单抗，未列出已完成和已发表的研究。对于所有药物，仅列出了评估本手稿中涵盖的疾病的研究，未列出撤回的研究。关于仿制药/生物仿制药和4期的研究也没有列出。除非另有说明，否则这些研究仅招募成年人。b 近期数据不支持肾素在C3裂解中的作用，并表明使用阿利吉仑作为肾素抑制剂来降低补体活性和C3转化酶的形成错误AAV，ANCA相关性血管炎；aHUS，非典型溶血性尿毒症综合征；BMT，骨髓移植；C3G，补体成分3肾小球病；CAPS，灾难性抗磷脂综合征；IC-MPGN，免疫复合物膜增生性肾小球肾炎；伊根，IgA肾病；GPA，肉芽肿伴多血管炎；LN，狼疮性肾炎；MAC，膜攻击复合物；MPA，显微镜下多血管炎；四、 静脉注射；MASP，甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸肽酶；MN，膜性肾病；PNH，阵发性夜间血尿；SC，皮下；STEC，产生志贺毒素的大肠杆菌；TMA，血栓性微血管病。图片 365建站客服QQ：800083652图3 补体活性的治疗性抑制剂。在不久的将来，将有多种针对补体系统的药物可用。药物作用很可能会因潜在的疾病过程和患者特定因素而有所不同，例如补体基因中存在遗传变异或针对不同补体成分的自身抗体，这将使精准医学成为可能。粗体显示的制剂已达到开发的3期或更高阶段。（CD59，补体防御59；DAF，衰变加速因子；FB，因子B；FH，因子H；FI，因子I；MAC，膜攻击复合物；MASP，甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸肽酶；MBL，甘露聚糖结合凝集素；MCP，膜辅因子蛋白；TAFIa，活化凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂；THBD，血栓调节蛋白基因）在会议上，对于所考虑的每种疾病，参与者回顾了表明补体在发病机制和进展中是原发还是继发作用的证据。参与者还严格检查了补体活性生物标志物在监测疾病过程中的价值，特定驱动因素（即遗传或后天）是否使补体活性失调，以及肾小球微环境对补体反应的潜在影响/作用。描述了当前证据如何在血清学或遗传评估以及补体抑制方法方面指导管理。此外，患者和护理人员描述了他们与诊断，预后和管理相关的经验和担忧（表2）。表2 患者和护理人员的担忧，未满足的需求以及对基因检测和重复活检的看法关注点·补体失调的作用至关重要的肾脏疾病通常没有已知的有效治疗选择，导致肾衰竭和肾移植后复发的风险·涉及补体过度激活的肾脏疾病可能对患者和护理人员的日常生活产生深远影响，限制了他们参与重要或有意义的活动·对于年轻患者，缺乏自然病史数据导致对疾病进程和影响的不确定性，这可能会影响其在职业和家庭规划方面的决策·关于正确治疗许多补体介导的肾病的证据在数量和质量上都是有限的，对创新疗法（无论是在临床试验中还是在市场上）的认识往往不足·由于负担能力有限，批准的制剂并非普遍可用·医疗保健专业人员缺乏对补体介导疾病的认识，延误了诊断，阻碍了最佳管理由于补体阻断疗法会增加感染风险，因此其长期使用可能令人担忧未满足的需求·全世界肾脏病学家对补体介导的肾脏疾病的治疗有更广泛的了解和专业知识·罕见条件下的自然史和生物标志物研究·患者和医疗保健提供者对现有研究和入学潜力的认识·试验设计通过1:1活性：安慰剂以外的比例或通过开放标签扩展来增加接受积极治疗的可能性·一旦安全性建立，青少年/儿科人群就可以尽早获得治疗的计划·在侵袭性疾病的一线治疗中，创新治疗的可用性比现有的选择更有可能有效·考虑到某些补体介导的疾病的病程和治疗反应的异质性，考虑采用系列治疗策略基因检测和筛选·患者对基因筛查和检测的意见和偏好差异很大一些人希望尽可能多地了解自己的疾病，特别是如果早期诊断可以带来更好的结果其他人则不然，尤其是在知识不可及的情况下·基因发现是否以及如何影响保险或移植候选人是人们关注的问题·关于变异归因疾病风险的准确信息和理解至关重要由于等位基因不太可能引起疾病，因此排除与活体相关的移植或进行胚胎选择不可取·适当和知情的遗传咨询至关重要，因为如果父母被告知将有害的遗传变异传播给孩子，他们可能会承受巨大的心理负担在临床试验中重复活检·一般来说，患者不愿意进行重复活检，特别是在非典型溶血性尿毒症综合征的情况下，这种情况可能更具风险，并且其他可靠的治疗反应参数（血小板计数，乳酸脱氢酶，血清肌酐）也已确立。·然而，特别是在疗效终点不太确定且疾病进展更为缓慢的肾小球疾病中，患者和护理人员认识到需要组织学证明影响疾病进展的治疗制剂，并可能有动机通过重复活检的数据合作开发非侵入性诊断方法，例如新型成像技术，改进的诊断生物标志物，液体活检方法等。会议提供了一个机会，可以重新审视有关aHUS和C3G的现有文献，以评估2015年会议报告中概述的指南是否需要更新。对于原发性疾病（C3G，IC-MPGN和补体介导的HUS形式），自2015年会议以来，重点是影响管理的新信息。对于所有疾病，确定了共识领域（补充表S2）以及与临床最相关的知识差距和主要研究重点（表3）。[14、15]表3 补体参与肾脏疾病的关键问题和研究需求（最优先事项以粗体突出显示）情况重要的知识差距和关键问题潜在研究与转化策略糖尿病肾病高血糖在补体激活中的作用补体激活产物与疾病严重程度/结局之间的关系补体疗法的结果数据糖尿病肾病和FSGS的篮式或平台临床研究有全面的样本库补体途径基因与疾病的重点分析挖掘组织样本、转录组、表观基因组、蛋白质组、代谢组、“补体组”（补体相关组学）的现有综合组学研究FSGS更好地表征疾病异质性和亚组补体相关生物标志物与疾病进展的关系狼疮血浆、组织和尿液中补体激活产物的测定是否可以为治疗提供依据定义依库珠单抗在狼疮相关的血栓性微血管病（TMA）和V型狼疮性肾炎（LN）中的作用阐明凝集素补体途径在狼疮发病机制中的作用开发缓解肾小球炎症的尿液生物标志物APS补体激活评估的临床工具C5抑制治疗血管和产科形式的患者试验考虑对有高血栓复发风险的患者（如三阳性患者，即2种血清IgG抗磷脂抗体阳性和1种功能性血浆狼疮抗凝物检测结果阳性）使用长期补体阻断疗法（C5抑制），即使在良好的抗凝治疗下，这些患者仍存在较高的血栓风险针对高风险情况（如血管损伤）的短期治疗试验AAV补体生物标志物是否可以用于识别可能受益于治疗的患者识别无反应者指导治疗的剂量和持续时间补体导向疗法在以下情况中的作用：严重肾病、ANCA阴性的少免疫性肾小球肾炎、肾外表现、肉芽肿性气道疾病最佳治疗持续时间及其在维持治疗中的作用（单独或与其他药物联合使用）C5aR在诱导自身免疫中的作用在动物模型中，C5aR2的抑制或缺失是否会加剧疾病；临床研究正在进行中（InflaRx: NCT03712345）针对其他补体成分的相对风险和益处（在动物模型中C5b9抑制无效果）C5aR1阻断或其他补体导向疗法是否能减轻抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）中的血栓或心血管风险使用临床试验数据和生物样本评估肾脏组织病理学和纵向补体生物标志物在预测治疗反应中的作用，特别是评估使用avacopan治疗的患者的血浆C5a水平长期安全性、复发风险和肾脏疾病进展的上市后监测研究当eGFR < 15 ml/min/1.73 m²时，通过随机对照试验（RCT）和观察性结局研究（包含生物标志物分析）评估特定疾病表现IgANIgAVN补体的作用或贡献是否相同成人和儿童所有种族肾小球和肾小管间质在疾病的整个生命周期中MN确定最佳补体生物标志物以评估MN中持续的补体激活除了B细胞耗竭疗法外，补体抑制是否还有辅助确定肾小球内持续补体激活的非侵入性（血浆，尿液）补体生物标志物阐明补体介导的足细胞和其他肾细胞损伤（例如肾小管细胞）在疾病自然史中的主要机制，包括在循环自身抗体消失后评估在MN的自然史中以及与循环自身抗体的存在/水平相关的补体治疗的最佳时间探讨是否存在补体调节剂自身抗体，加剧部分或所有MN患者补体介导的肾脏损伤测量补体抑制对原发性膜性肾病（MN）中自身抗体水平的影响，反之亦然补体介导的HUS形式应被视为补体介导的肾脏TMA的实体的术语和范围HUS中C5抑制是否有利于原发性补体介导的肾脏TMA/HUS一种可靠且易于实施的非典型HUS诊断测试评估靶向替代C3转化酶的抑制剂在补体介导的HUS治疗中的作用内皮细胞损伤的非补体机制在补体介导的TMA中的作用补体抑制在STEC-HUS中的作用评估补体（可能是第二次打击）在继发TMA中的确切含义确定具有经过验证的阴性和/或阳性预测价值的生物标志物，用于诊断，治疗监测和/或评估停药后的复发设计并进行补体抑制剂在继发性肾脏TMA中的前瞻性临床试验标准化抗因子H抗体测试评估非典型HUS反复复发的长期结果确定停止治疗后复发的其他预测因素IC-MPGN和C3G组织病理学分类：鉴于根本原因在原发形式上是相同的，C3G和IC-MPGN之间的区别是否具有病理生理学意义？更好地表征疾病异质性和亚组C3NeF在疾病病因中的作用免疫抑制在C3G中的作用，特别是与补体抑制相比罕见的非孟德尔遗传变异的标准化命名法鉴定抗C3b，抗FB和抗H因子自身抗体在诊断和治疗中的实用性使用（适应性）平台临床试验评估新补体抑制剂的疗效和安全性探索确定病因相同的患者群体的策略简化和标准化C3NeF和C5NeF分析探索临床，组织学和生物标志物数据的预后意义，以预测结果并用作替代终点进行功能测定以评估潜在破坏性遗传变异的影响量化遗传变异/C3NeF/其他自身抗体的疾病风险影响AAV，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎；AAV-GN，AAV肾小球肾炎；APS，抗磷脂抗体综合征；C3G，补体成分3肾小球病；；eGFR，估计肾小球滤过率；FSGS，局灶性节段性肾小球硬化；HUS，溶血性尿毒症综合征；IC-MPGN，免疫复合物膜增生性肾小球肾炎；IgAN，IgA肾病；IgAVN，IgA相关性血管炎伴肾炎；LN，狼疮性肾炎；MN，膜性肾病；NeF，肾病因子；PIGN，感染后肾小球肾炎；STEC，产生志贺毒素的大肠杆菌；RCT，随机对照试验；TMA，血栓性微血管病。会议全体报告可在KDIGO网站上查阅，https://kdigo.org/conferences/controversies-conference-on-complement-in-ckd/.糖尿病肾病和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）糖尿病肾病虽然目前的实验数据不支持补体激活作为糖尿病肾病的主要病因，但有几条证据表明它起着重要作用。早期的候选基因研究表明，甘露聚糖结合凝集素（MBL）基因的致病性遗传变异与疾病进展有关。[22,23]此外，基于汇总数据的孟德尔分析表明补体在糖尿病慢性肾病中具有因果作用。与这些发现一致，实验证据表明，高血糖可能通过增强MBL活性引起补体激活，糖基化损害补体调节。在糖尿病肾病患者中，活组织检查显示补体沉积在肾小球中，肾脏基因表达分析已确定补体基因激活。尚不清楚补体是否被糖尿病环境激活，以及年龄，性别，肥胖和感染如何影响糖尿病肾病及其补体反应在内皮细胞损伤中的潜在作用。FSGS在动物模型中，有证据表明补体被激活并在FSGS的进展中起作用。然而，动物模型并不能概括遗传或渗透因子诱导的人类FSGS。在人类中，补体激活的证据由生物标志物数据表明：血浆C3水平与疾病结果相关，肾脏活检对补体激活产物呈阳性（主要在硬化区域），尿液中补体激活副产物水平较高。[29] 塌陷型FSGS的转录谱显示炎症的标志，这可能是补体活性最强的FSGS的形式。[30]然而，补体基因突变尚未被确定为FSGS的致病因素。[31]值得注意的是，补体被感染激活，感染通常与塌陷型FSGS有关。糖尿病肾病和FSGS管理的临床意义基于分析患者和动物模型中尿液，血浆和肾脏活检的研究，有证据支持糖尿病肾病中的补体激活。[32]肾脏活检通常来自非典型表现的患者，因此难以确定参考值。在FSGS和糖尿病肾病中，数据有限，可能会被表型变异（感染，血糖等）混淆。未来的研究应该检查补体标志物与疾病活动和进展的相关性，但目前没有足够的证据来丰富基于补体生物标志物的试验登记。人们普遍认为，相较于微小病变肾病，补体抑制更可能减缓而不是阻止疾病进展，并且在进展更快，治疗选择更少的FSGS中，风险对益处的总体权重可能更有利于补体抑制。对于FSGS中基于补体的治疗干预措施，目前的试验入选应侧重于临床标准，并针对标准治疗失败且没有其他治疗选择的疾病进展迅速的患者。目前尚不清楚补体抑制是否对糖尿病肾病有保护作用[33]。鉴于其患病率，对新疗法的需求尚未得到满足，尤其是对目前治疗无反应的患者。会议参与者就FSGS得出了相同的结论。在这两种情况下，创新的试验设计（如篮子和平台试验）可能有助于评估显示补体激活的患者的潜在益处。（编者注：“平台临床研究”是一种旨在在单一的、灵活的研究框架内同时测试多种干预措施或治疗方法的临床试验设计。它允许研究人员在相同的研究平台上加入或去除不同的治疗方法或干预措施，从而更高效地评估其效果。这样的设计可以加快新疗法的开发和验证过程，同时减少资源和时间的浪费。“篮式研究”（Basket Trial）是一种创新的临床试验设计方法。它的特点是将不同类型的患者（通常是患有不同类型癌症的患者）按照某种共同的生物标志物或基因突变分为一组，然后在这些患者群体中测试某一种特定的治疗方法。篮子研究的主要目的是评估某种特定治疗在不同类型疾病中的疗效，而这些疾病有一个共同的特征（如基因突变）。这种方法可以更迅速地确定哪些患者可能从特定治疗中受益，不论其具体的疾病类型。这对于个性化医疗的发展具有重要意义，因为它关注的是疾病的分子特征，而不是传统的解剖学分类。）IgA肾病和IgA血管炎肾炎目前的数据表明，补体激活在IgA肾病（IgAN）和IgA血管炎肾炎（IgAVN）的发病机制中同样重要。[34-40]在大多数IgAN/IgAVN病例中，补体激活是由凝集素[41-46]和/或替代途径激活[46-50]驱动的，这是通过IgAN的血清，肾组织，尿液和基因研究以及IgAVN的肾脏，肠道和皮肤活检研究的广泛证据证明的。在这两种情况下，由于系膜IgA免疫复合物沉积引起的补体激活是肾小球损伤的重要原因[36,38,42,43,50]。在IgAV中，补体激活似乎对皮肤和肠道病变的发展也很重要[39,40,46]。然而，IgAN和IgAVN中补体激活程度与肾损伤风险和疾病进展之间的确切关系需要进一步验证。种族或种族差异可能起作用，因为C1q系膜沉积已被证明仅在亚洲人群中预测IgAN的预后较差。[51,52]单中心，未经验证的研究表明，IgAN恶化的结果与肾脏，尿液和血液中补体激活标志物的增加之间存在关联。这些研究需要独立验证，并且需要评估生物标志物以确定它们是否可以提高国际IgAN风险预测工具的预后准确性。[53,54]临床意义在IgAN和IgAVN中，目前还没有经过验证的补体相关生物标志物（肾脏活检染色，血浆或尿液生物标志物，基因型），告知预后，治疗选择或监测治疗反应。评估补体疗法在IgAVN，[56,57]移植后复发性IgAN/IgAVN，[58]和小儿IgAN/IgAVN中的作用有很大的未满足需求。在IgAN中，目前的数据显示补体阻断的降蛋白尿作用，支持进一步评估针对凝集素，替代和末端补体途径的补体疗法。[5,7,10,59-64]补体抑制的使用可能对儿童特别有效，与成人相比，儿童往往具有更丰富的炎症成分和更少的硬化损伤。迄今为止，IgAN（200名患者）补体治疗的2期和3期临床试验表明蛋白尿减少，并且没有显示出明显的不良事件（补充表S1），特别是包括对被荚膜细菌感染的情况（在疫苗接种和/或预防性抗生素背景下的替代途径和终末途径抑制剂）。[5,7,10,63,64 ]膜性肾病原发性膜性肾病（MN）是由自身抗体的产生和免疫复合物的原位形成以及补体激活驱动的。在MN的实验动物模型中，免疫复合物沉积后的补体激活对于足细胞损伤和蛋白尿的发展至关重要，尽管其在免疫复合物清除后的作用尚不清楚。[66-69]在原发性MN中，经典以外的激活途径被认为是主要的，因为C1q通常不存在或很少。[70]肾脏活检中免疫染色的C3，因子B和备解素的存在支持替代途径的作用。[71] 在上皮下沉积物免疫染色中,C3（测量时为C4）几乎总是与免疫球蛋白G（IgG）共存[72,73]。除了人体活检数据外，最近的实验数据还表明原发性MN中的C3a和足细胞C3aR和C5aR。[74-76]就凝集素途径而言，MBL在原发性MN活组织检查中发现典型的细颗粒毛细血管壁沉积模式。[77] 在体外，缺乏末端N-连接半乳糖的人IgG4抗PLA2R可以结合MBL并激活凝集素途径引起足细胞损伤。[74]大多数原发性MN活检通过免疫荧光显示出强烈的IgG4和C3染色，C1q最少，表明在各种疾病亚型中补体激活的途径相似（尽管与原钙粘蛋白-7自身抗体相关的一种原发性MN亚型似乎表现出微量C3染色[78]）。当活检中存在经典途径激活的证据（显著的C1q，通常以IgG的非IgG4亚类为主）时，应考虑继发性病因（例如全身性自身免疫性疾病，感染，恶性肿瘤或暴露）。[79,80] 然而，最近的一项研究表明，虽然C1q在MN活检组织的常规免疫荧光中确实很微量，但当福尔马林固定的组织进行抗原修复时，它可以很容易地被检测到，揭开C1q.[81]这一发现表明经典途径激活在MN中可能比以前假设的更常见，需要进一步研究。临床意义目前的证据清楚地暗示了替代、凝集素，也许还有补体驱动原发性MN的经典途径，但尚未验证补体生物标志物。II期临床试验正在评估MN中的补体C3，替代途径和凝集素途径抑制（见表1）。在原发性MN中，靶向凝集素和替代途径可能是合适的，而抑制经典途径可能有助于管理MN的继发形式。最近观察到接受依库珠单抗治疗补体因子I（FI）缺陷aHUS的患者复发性原发性MN表明，靶向终末途径可能没有显著的有效性。系统性红斑狼疮（SLE）在SLE中，多种效应机制引起肾小球炎症。根据动物模型数据，免疫复合物通过Fc受体参与和经典和终末途径的激活介导肾小球炎症，尽管它是驱动大部分肾脏损伤的替代途径.[83]补体激活也与肾外表现有关。[84]矛盾的是，先天性补体缺陷，主要是C1q和C4，可能导致SLE的发展。[85]解释这种关联是经典途径异常的说法是有问题的，因为C3缺乏并未易患SLE。C1q确实调节CD8+ T细胞的线粒体代谢，从而减弱对自身抗原的反应。C1q和CD8+T细胞代谢之间的这种联系可以解释C1q如何预防狼疮，并对病毒感染在自身免疫持续存在中的作用产生影响.[86]由于广泛的补体激活，低循环补体水平（C3和C4）[84]与疾病活动有关，并被纳入常见疾病活动评分。[87]此外，血浆补体分裂产物和细胞结合补体激活产物，即红细胞结合的C4d和B细胞结合的C4d，正在被研究作为疾病活动和SLE特异性表现的有希望的生物标志物.[88]临床意义低循环C3和C4水平预示着对belimumab[89、90]的反应，其早期正常化与试验环境中的肾脏反应有关，例如Aspreva狼疮管理研究。[91]测量抗C1q抗体滴度对于诊断低补体性荨麻疹血管炎综合征（HUVS）很有价值[92]。有病例报告称，在狼疮性肾炎[93]和继发于狼疮的TMA中使用依库珠单抗[94]。然而，这些病例报告的解释很复杂，C5的Val802Ile（rs17611；9-121006922-C-T[GRCh38]）是一种常见的多态性，这使得C5 Val802对中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白酶的切割更敏感，通常与补体活性无关[95]。结果是产生了驱动炎症的功能性C5a样片段[96]。重要的是，这依库珠单抗不抑制弹性蛋白酶对C5的脱靶切割[96]。正在进行ravulizumab（一种单克隆抗C5抗体）临床试验（NCT04564339）。有许多报道评估补体激活片段作为SLE中的临床生物标志物。[88,97,98]然而，这些测定不是常规可用的，需要仔细的样品处理以避免由于离体补体激活引起的虚假结果。目前还不清楚它们会为广泛可用的疾病活动血清学标志物（dsDNA抗体滴度，C3和C4水平）增加什么额外价值。当使用补体抑制剂时，一些补体测定可能具有临床实用性。例如，eculizumab/ravulizumab的最佳使用可以通过确定血浆中C5活化的完全抑制（例如通过C5活化测定）以及肾活检中是否存在C5抑制的证据（例如通过染色C5b-9和定量炎性细胞）的能力来辅助。由于C3在免疫复合物的生理去除中的作用，会议参与者对SLE中的C3抑制持保留态度，并且由于经典途径蛋白的完全缺乏与狼疮样综合征之间的强烈关联，因此对经典途径的抑制持保留态度。补体抑制剂与现有狼疮标准治疗之间的不良相互作用，包括抗CD20抗体的B细胞耗竭，不太可能出现。抗磷脂抗体综合征（APS）补体与三种形式的原发性APS（血管性，产科性和灾难性）的发病机制有关[99，100]。据报道，血管壁中有补体沉积[101102]，并且有证据表明原发性APS中存在经典途径激活，即使在静止的APS中也会发生（即无血栓形成事件）[103-105]。血浆补体与血管表现之间没有明确的关系。然而，一项小型研究表明，静止期APS期间持续高血浆C5a和sC5b-9水平与血管复发风险较高有关，并可能确定可能受益于补体抑制的患者。[106]值得注意的是，在产科APS中，多中心登记显示，低孕前C3和C4水平与不良妊娠结局有关[107]，另一项多中心研究表明，妊娠早期Bb和sC5b-9水平升高强烈预测不良妊娠结局[108]。依库珠单抗已被用于灾难性APS，有些病例报告有所改善[109]。由于依库珠单抗与静脉注射免疫球蛋白，血浆置换或环磷酰胺同用，其疗效的证据难以评估。Eculizumab也被用于预防APS术后再血栓形成 。临床意义在灾难性APS中，使用补体抑制剂可能是一种合适的治疗选择，依库珠单抗被列为欧洲风湿病协会联盟（EULAR）指南建议的治疗选择。[110]补体阻断会增加感染风险，并且由于感染被认为会引发APS中的血管事件，因此抗生素预防需要谨慎。[111]三种形式的APS中抗补体治疗的临床试验极具挑战性，需要创新设计才能得出有力的结论。没有证据表明补体抑制会干扰抗凝治疗的作用机制，抗凝治疗是APS管理的主要支柱。ANCA相关性血管炎先前在体外，体内和临床证据中描述的补体激活涉及抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）和AAV肾小球肾炎（AAV-GN）的进展[15,112]。总之，有证据表明AAV中的替代和终末途径激活，肾小球染色因子B，备解素，膜攻击复合物（MAC）和C3d[113]，血浆C3a，C5a和Bb水平升高。在抗髓过氧化物酶（MPO）相关性肾小球肾炎的小鼠模型中，因子B或C5缺乏可预防疾病，而C4缺乏则无明显作用[115]。这些结果表明疾病诱导需要替代途径和终末途径，而不是经典途径和凝集素途径。体外研究表明，用ANCA（MPO或蛋白酶3）激活引发的（即肿瘤坏死因子-α处理的）嗜中性粒细胞导致C5a产生。反过来，C5a以C5a受体依赖性方式引发嗜中性粒细胞用于随后的ANCA诱导的活化。综上所述，这些数据为研究C5a-C5a受体阻断在AAV中的功效提供了理论依据。临床意义临床试验数据支持使用avacopan（C5aR1阻断剂）作为AAV/AAV-GN（肉芽肿伴多血管炎和显微镜下多血管炎；补充表1）中的类固醇减量疗法。[8.117,118]治疗耐受性良好，可使糖皮质激素停药，这对患者是一个主要益处。一些证据表明，avacopan治疗可改善估计的肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿水平的恢复，尽管需要进一步证实。目前还不清楚阻断C5aR1（或其他补体定向治疗）是否会减轻血栓形成或心血管风险。关键考虑因素是治疗的最佳持续时间及其在维持（单独或与其他药物联合）中的作用，以及C5aR在诱导自身免疫中的作用.[14]目前，avacopan与利妥昔单抗或环磷酰胺方案联合用于治疗成人重症患者，需要进行研究以确定最佳患者组和疾病阶段。使用抗C5a抗体（vilobelimab）进行C5a阻断的临床研究正在进行中（InflaRx:NCT03712345，表1）。补体生物标志物用于预测对治疗的反应或指导剂量或治疗持续时间的效用尚不清楚。补体导向治疗在严重肾脏疾病，ANCA阴性的少免疫性GN，肾外表现和肉芽肿性气道疾病中的作用也不清楚。血栓性微血管病（TMAs），补体介导的HUS术语非典型，原发性和继发性HUS的当前术语需要更新，因为它令人困惑并且不能反映发病机理。理想情况下，应反映潜在致病机制，补体和其他潜在触发因素的作用以及对补体阻断新术语的反应性的诊断方法不应对补体抑制剂的获得或报销产生负面影响。目前的证据强烈支持替代和末端途径失调驱动大多数形式的aHUS。除了补体失调外，许多其他原因，包括二酰基甘油激酶-ε（DGKe）缺乏，钴胺素C缺乏，干扰素β给药和血管内皮生长因子（VEGF）抑制，在驱动肾脏TMA表型方面具有机制作用。由DGKe和MMACHC（甲基丙二酸尿症[钴胺素缺乏症]cblC型，高半胱氨酸尿症）介导的TMA对C5抑制无反应。[119]目前尚不清楚干扰素-β和VEGF抑制介导的TMA是否对C5抑制有反应。生物标志物（补体水平和功能测定）（补充表S3），抗因子H自身抗体的检测和补体遗传学可能有助于区分特定环境中的瞬时和永久补体激活/失调。补体激活可能是自我解决的。组成型AP失调不是需要持续治疗的永久激活的同义词。补体激活可能是引起TMA的事件，放大因子或副产物。目前尚不清楚这种区别是否有助于TMA/HUS的重新分类。然而，它可能有助于患者的长期管理，特别是在确定补体抑制的持续时间方面。生物标志物2015年争议会议的报告强调了对特定生物标志物的需求，这些标志物可以帮助诊断和监测补体介导的HUS（TMA）形式。[1]迄今为止，尚无普遍可用的aHUS诊断生物标志物。临床诊断依赖于排除其他疾病。然而，通过存在抗补体因子H（FH）自身抗体，可以在急性期鉴定补体介导的TMA的自身免疫形式。重要的是，补体生物标志物有助于鉴定所涉及的病因（补充表S3）。迄今为止，尚未验证具有在HUS环境中识别补体AP失调能力的生物标志物可用于患者管理和疾病发作时C5阻断候选物的选择。正常的血液补体谱不排除补体介导的HUS。然而，生物标志物/测试有助于监测补体抑制和复发风险（例如，补体全血测试[CH50]，游离C5，sC5b-9，抗FH自身抗体）。在常规实践中，仅使用CH50和依库珠单抗谷水平来评估末端补体阻断的程度。已经提出了新开发的检测方法，例如基于离体细胞的检测（HMEC[人皮肤微血管内皮细胞]-1检测和改良的Ham检测），用于诊断和监测补体介导的TMA形式。[121-123]这些检测方法需要在临床实施之前进一步验证。此外，一个紧迫的问题仍然是获得统一和可比剂量的抗FH自身抗体，目前很难在不同实验室之间协调和复制。遗传学补充表S4列出了疑似补体介导的HUS患者的遗传学和自身抗体筛查。补充遗传发现（常见和罕见变异，拷贝数变异等）应由具有补体相关疾病专业知识的实验室解释。应使用术语变体而不是突变，已鉴定的变体分为致病性/可能致病性，不确定意义或良性/可能良性（补充表S5）。非典型HUS具有可变（低）外显率，补体基因的罕见变异是该疾病的唯一易感因素。[124,125]发生疾病的风险随着遗传危险因素的数量而增加，并受CFH（补体因子H）和MCP（膜辅因子蛋白）风险单倍型的调节。遗传分析可以对停止治疗和肾移植后aHUS复发/复发的风险进行分层（补充图S1）[127-130]。图片 365站群补充图S1. 根据补体风险变异和抗因子H抗体存在的aHUS复发风险S23-S28CFB，补体因子B；CFI，补体因子I；CFH，补体因子H；CFHR，补体因子H相关；MCP，膜辅助因子蛋白。在2015年会议报告中，相关肾脏捐赠者只有在不具有受者已确定的任何致病基因（或获得性）因素时才会被考虑。索引病例和潜在肾脏捐赠者中缺乏致病性补体基因变异并不是肾脏捐赠的禁忌症。此外，供体CFH或MCP aHUS风险单倍型不是捐赠的禁忌症[1]。补体致病变异的健康携带者在肾脏捐赠后有发生aHUS的风险[131]。遗传分析可以对此类供体的疾病发展风险进行分层。C5多态性可以解释对依库珠单抗和ravulizumab抑制的抗性，但这些非常罕见，主要限于亚洲人群。[132]抗FH自身抗体的检测影响aHUS的初始管理（血浆置换和/或补体抑制剂和/或免疫抑制药物的组合）。抗FH自身抗体的进化可以对停药或肾移植后疾病复发/复发的风险进行分层。持续高滴度抗FH自身抗体且无TMA临床表现的患者的管理仍存在争议。治疗目前可用C5抑制是补体介导的aHUS形式的金标准治疗方法。[133]及时使用C5阻断剂的治疗时机对于短期和长期结果至关重要；然而，建立诊断仍然具有挑战性，应该在不等待基因筛查结果的情况下开始治疗。在缺乏补体抑制剂的国家，应考虑迅速开具血浆置换处方。在大多数中心，抗C5药物被用作肾移植后复发风险高的患者的预防措施。然而，可以考虑替代策略，包括活体捐赠与减少内皮损伤[134]或肝肾联合移植的方案相结合。新兴对于急性和/或缓解期，各种C5抑制剂可用或正在开发中，包括抗体，siRNA以及具有多种给药方式的短效和长效药物。在C3激活/因子B/因子D抑制水平靶向替代途径是一种潜在的替代方法（表1；图3）。总体而言，由于疾病的严重程度，任何新兴药物的使用应主要限于维持缓解，直到在急性期明确确定其对依库利单抗的非劣效性。现有数据（补充表S1）证明了ravulizumab在发病和维持阶段的疗效，特别是在儿童中[135]；在成年人中，结果不太清楚，可能是因为所研究的人群可能包括没有原发性aHUS的患者。然而，在急性期，在确定补体介导的aHUS诊断之前，使用长效补体阻断剂（即ravulizumab，crovalimab）引起了关注。停止治疗一旦肾功能得到改善和稳定，对于补体基因没有致病变异的患者，应考虑停药。这些患者停药后复发的风险非常低，<5%[137-139]。致病性补体基因变异患者和持续高滴度抗FH自身抗体患者的停药应在共同决策过程中逐案确定。慢性肾脏病（CKD）G3b-G5期患者和肾移植受者应格外谨慎停止。停药需要密切监测（每月血液检查和每周尿液试纸），并在复发时重新开始早期治疗。在需要长期C5抑制的患者中，如果维持最佳补体阻断（CH50<10%），则可以个体化治疗方案。药物谷浓度测量的实用性值得商榷。在没有补体变体的情况下，DGKe变体或氰钴胺C缺乏症患者的C5抑制无效。也没有证据表明补体抑制在中度或重度形式的产志贺毒素的大肠杆菌相关（STEC）-HUS中是有益的，[140]尽管一些体外和体外/体内数据记录了在STEC-HUS中激活的补体。一些病例报告声称C5阻断后严重STEC-HUS有所改善；但是，应该注意的是，在大多数情况下，STEC-HUS是一种自限性疾病。ECULISHU试验（STEC-HUS中的依库珠单抗；ClinicalTrials.gov NCT02205541）是一项随机对照研究，其中100名儿科患者以1:1分配给依库珠单抗或安慰剂，未能显示依库珠单抗在急性期的益处[6]（见补充表S1）。此外，人们对依库珠单抗在STEC-HUS中的肝毒性提出了担忧.[141,142]预计将有ECUSTEC（依库珠单抗在STEC；EudraCT 2016-000997-39）随机试验的结果。其他形式的HUS中的补体抑制。尚未证明其他形式的TMA中补体致病变体的富集。回顾性数据在短期C5阻断的益处方面产生了不一致的结果.[143，144]前瞻性对照试验正在进行中。造血干细胞移植后，由于血小板计数低，急性肾损伤或贫血/溶血的多种潜在原因，TMA很难诊断。同样，肾移植后新发HUS的鉴别诊断也很困难。在没有其他原因（包括抗体介导的排斥反应）的情况下，将开始使用C5阻滞剂进行治疗，并根据补体遗传结果和临床反应进行重新评估。在其他形式的继发性TMA中，没有明确的证据表明C5抑制有益。C3肾小球病和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）组织学C3G。C3G通常表现为膜增生模式，尽管光学显微镜下可能存在系膜，毛细血管内增生，新月体和硬化模式。IC-MPGN。IC-MPGN的特征在于含有多克隆免疫球蛋白和补体的免疫复合物的沉积。这种病变通常是由有或没有循环免疫复合物的慢性抗原血症引起的，通常是由于感染或自身免疫引起的。[145]在光学显微镜下，IC-MPGN可以与C3G相同；然而，在免疫荧光上，C3染色与IgG和C1q、IgA和IgM共存强度。鉴定驱动抗原可能具有挑战性，需要全面的临床病史，并回顾先前的暴露和合并症（主要是感染）[146，147]。在成人中，感染，自身免疫性疾病和单克隆Ig是大多数IC-MPGN病例的原因。真正的原发性Ig相关MPGN（Ig-MPGN）在成人中很少见。它在儿童中更为普遍，通常与替代途径失调的遗传和/或血清学证据有关。[149，150] Ig MPGN可能演变为C3G，在这种情况下，感染是最常见的疾病触发因素。基因检测C3G和IC-MPGN的遗传学很复杂，大多数参与者认为应在所有副蛋白阴性C3G和原发性IC-MPGN患者中进行评估。研究表明，约20%的患者会发现罕见变异（次要等位基因频率＜0.1%），最常见于CFH，CFI，C3或CFB，通常伴有相应的定量补体蛋白缺乏[149-151]。罕见变异的存在与肾脏存活率低有关。家族性C3G很少见，与1）显性遗传的功能获得性基因组重排有关，这些重排产生补体因子H相关（CFHR）融合基因，并具有N端二聚化结构域的重复，例如经典的CFHR5肾病（塞浦路斯流行；CFHR5/5），尽管其他例子包括CFHR2/5，CFHR3/1，CFHR5/2和CFHR1融合152-156；2） 在单个家族中主要遗传C3功能获得性变体，例如c.2768_ 2773delACGGTG，p.（Asp923_Gly924del）；c.2327T>C，p.（Ile756Thr）；c.2390A>T，p.（Asp797Val），位于突变热点区域[157,158]；和 3） 隐性遗传的双等位基因CFH变体，已被描述为致密沉积物疾病（DDD）和C3G肾小球肾炎（C3GN）在生命早期就出现了。[159，160]这些家庭的遗传咨询是复杂而微妙的，分离分析必须包括全面的遗传和补体生物标志物检测。疾病风险不能仅通过等位基因分离来确定，如CFB，CFH和C3等基因中的单个截短/错义变体所示，其中观察到的表型取决于潜在的遗传补体背景和补体蛋白的循环水平。[161]这种复杂性不仅意味着外显率是高度可变的，而且还意味着观察到的表型可以是C3G/IC-MPGN，aHUS或其他相关疾病，这显着使变异解释和基因型-表型关联研究复杂化。确定C3G和IC-MPGN的非单基因遗传危险因素。HLA（人类白细胞抗原），C3，CFH和CD46（MCP）的常见变异会改变C3G和IC-MPGN的风险，但只有适度的作用（优势比1.4-2.5）。[162-164]如果个体没有其他遗传变异，这种作用在临床上是不可行的；然而，如果存在致病变异，改变风险的常见变异可能会影响外显率，并为这些家族的遗传咨询提供信。[165.166]建议国际合作研究C3G的遗传学，控制变异的确定和血统，并辅以已识别变异的强大功能表征。血清学检测肾炎因子（NeFs）存在于40-80%的患者中，构成了一组异质性自身抗体，可稳定C3转化酶和C5转化酶复合物中的一种或两种。它们不同于抗FB和抗C3自身抗体，因为NeF结合转化酶，但不结合转化酶来源的天然蛋白质。NeF的存在通常与循环C3的减少和补体激活产物的增加有关。高C3NeF/C5NeF活性与低C3水平（C3NeF和C5NeF）和高sC5b-9水平（C5NeF）相关。C3NeF在DDD中更为普遍，而C5NeF在C3GN和IC-MPGN中更为普遍。[167，168] NeF的检测表明自身免疫过程，可以确定补体失调的部位，并且可能表明对抑制补体级联反应的治疗有反应。不同水平。已在C3G和IC-MPGN中鉴定出C4NeF，其作用与C5NeF类似，[168,169]，并被认为可激活经典和凝集素途径（C4b2a和C4b2aC3b）的转化酶。NeF筛查应伴随补体生物标志物分析，以确定共同发生的补体失调程度（补充表S6）。聚类分析在揭示C3NEF和C5NEF对诊断和阐明疾病病因的影响方面的作用是有希望的，但需要验证。[168，170，171]抗FB自身抗体的检测是有用的，因为这些抗体的瞬时高滴度与感染后肾小球肾炎有关。没有商业NeF分析可用，测试在专业实验室进行。其中许多实验室与国际免疫学会联合会（IUIS）补体测量标准化和质量评估委员会积极合作，以交叉验证补体测定并确保测试结果的严格性和可重复性。需要验证和传播常见的参考实验室方案，以对FH，NEF和单个补体成分及其分解产物的自身抗体进行血清学测试。补体测量与临床结果的相关性对于将来评估药物疗效很重要。[167,168]单克隆丙种球蛋白病应筛查所有患有C3G/IC-MPGN的成年人的单克隆丙种球蛋白病。在50岁以下的人群中，C3G附带出现单克隆条带的可能性很小（根据临床经验，最年轻的单克隆丙种球蛋白病病例C3G为17岁）。为了改善肾脏预后，当确定副蛋白时，应针对潜在的血液病进行治疗。[173]有趣的是，短疗程的依库珠单抗联合血液学治疗在单克隆丙种球蛋白病驱动的C3G患者中显示出良好的结果。需要试验数据来评估有或没有克隆导向治疗的补体抑制是否优于单独治疗血液病。治疗C3G和IC-MPGN的自然史尚不完全清楚，因此很难确定疾病早期参数的预后价值。然而，有证据表明，活检特征，蛋白尿和肾功能是重要的预后标志物。此外，血浆中循环补体生物标志物可能具有预后意义，因为大多数病例在液相显示补体激活。在C3G中，NeF的频率和功能效应以及与肾小球中C3沉积相关的补体基因变异的存在强烈暗示补体替代途径的激活在疾病病理生理学中起着重要的早期作用。对于自身免疫（C3NeF）驱动的C3G，靶向自身抗体的疗法尚未证明有效，这表明即使少量的NeF也可能足以驱动疾病，并且目前可用的免疫抑制策略无法完全消除。针对替代途径的治疗是这种疾病的一种有吸引力的方法，可以解决严重未满足的医疗需求。特定的支持疗法是有益的。对于轻度病例（例如蛋白尿<1克/天，成人无增加趋势，儿童<0.5克/天，eGFR稳定），应建议进行一般肾脏保护治疗（RAAS[肾素-血管紧张素-醛固酮系统]阻断作为最初的降蛋白尿和降压措施）和低钠饮食。在一项回顾性观察性研究中，RAAS阻滞剂的使用与更好的肾脏存活率相关[175]。据报道，肾素能够切割C3[176]，但这一说法已被驳斥，不应为治疗提供依据[13]。缺乏使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的证据，但其他肾小球疾病的数据表明可能有益，特别是在C3G/IC-MPGN和CKD成人中。对于蛋白尿1-2克/天（儿童>0.5克/天）的患者，尽管接受了优化的支持治疗，但霉酚酸酯（MMF）或霉酚酸类似物（联合皮质类固醇）的治疗被认为是合理的，特别是随着时间的推移白蛋白尿增加，肾活检中严重的活动性病变[177-185]。虽然作用机制尚不清楚，但MMF可能会减少肾小球炎症，而不是抑制C3NeF活性。随着基线蛋白尿的增加，MMF产生作用的可能性降低。停止治疗后复发率很高，尽管治疗时间较长的可能性较小。[181]在回顾性观察性研究中，MMF比其他免疫抑制方案具有更大的诱导缓解能力，尽管系列之间存在显着差异。还报道了使用钙调神经磷酸酶抑制剂的一些益处。[179-185]目前，口服免疫抑制剂是治疗更严重形式的C3G和IC-MPGN的主要手段，因为缺乏经证实的替代品。终末补体抑制/血浆治疗。病例报告和病例系列表明，新月体，快速进展的疾病或TMA病变的存在（偶尔但不总是高循环sC5b-9水平）最有可能对依库珠单抗产生反应[186]。据报道，在一些严重表现的患者中，依库珠单抗的治疗效果非常迅速，显着且持续，但大多数国家对依库珠单抗的使用非常有限。此外，这些患者的罕见性和肾功能丧失的速度意味着他们在临床试验中的代表性很差，因此病例系列数据不太可能很快出现。依库珠单抗在缓慢进展型C3G中的疗效似乎有限[186-188]。血浆输注或血浆置换对FH缺乏的难治性病例的短期益处已得到证实[189]，但缺乏长期益处的证据。基于血浆的治疗可能非常困难，致敏是一种风险。补体替代途径抑制可能为临床，生化或组织学特征提示预后不良的高风险患者提供益处，例如那些活动评分高，慢性指数低，蛋白尿，肾病综合征或eGFR下降的患者。avacopan（一种C5aR拮抗剂），[190] iptacopan（一种FB抑制剂），[191]和pegcetacoplan（一种C3抑制剂）[192]的2期和初步3期研究结果表明，重要的短期蛋白尿减少和肾功能稳定（补充表S1）。公开试验生物标志物数据将有利于定制试验设计。支持补体抑制的证据在IC-MPGN中更为有限。[193]一些IC-MPGN病例的行为类似于C3GN，与此观察结果一致，常见的遗传变异危险因素和一些血清学标志物存在重叠。如果排除了潜在的传染性，自身免疫性或单克隆疾病，则与C3G类似地治疗IC-MPGN是合理的。然而，用补体抑制剂治疗的IC-MPGN患者的数据很少（EAGLE试验[原发性MPGN中的依库珠单抗][188]确实包括IC-MPGN患者）。回顾性分析不同治疗的效果，需要具有明确诊断标准的大型队列，以及将IC-MPGN病例纳入新补体抑制剂的前瞻性研究。终点。评估治疗效果的拟议终点是蛋白尿的减少和eGFR的稳定或改善[1,21，94，195]。需要长期的自然史数据来确定如何成功控制蛋白尿[196]。鉴于发病年龄较小，一些患者可能需要80多年的肾功能。组织学，eGFR，eGFR斜率，肾衰竭，水肿，肾病综合征和血尿缓解是需要考虑的因素。补体生物标志物（C3水平，C3NeF活性，替代途径激活的生物标志物）可能有助于监测补体抑制的有效性，但需要更好的数据将全身补体活性与临床结果相关联。出席会议的患者表示，参与试验重复活检不一定不能接受。除了数据表明终末通路阻断在某些病例中有益外，[188]目前没有足够的数据来根据C3G和IC-MPGN患者的血清学，遗传学和生物标志物检查来定制特定补体抑制剂的选择，尽管在体外研究中，iptacopan被证明对抗FB抗体阳性的患者无效。结论和未来方向大量证据表明，补体的激活或失调在越来越多的肾脏疾病的发病机理中起着一定的作用。而在aHUS和C3G/IC-MPGN中，替代途径失调似乎是疾病的主要驱动因素，而在其他情况下补体可能发挥更细微的作用，例如在免疫复合物沉积后使肾小球损伤永久化，如膜性肾病，或导致慢性损伤，如糖尿病肾病或FSGS。随着越来越多的针对补体级联不同部分的治疗剂可用，了解如何以及何时使用它们需要大大提高我们的能力，以确定每位患者所涉及的相关补体途径或蛋白质，并表征其作用（中心或边缘）及其阶段（急性或慢性）。表2强调了应该尊重和解决的患者群体的担忧和需求，补充表S2总结了根据目前可用的研究评估的所有肾脏疾病的小组共识，而表3明确定义了可能的研究重点，以提高我们对肾脏疾病补体失调的理解，并改善患者护理。至关重要的是，需要进行生物标志物研究以鉴定疾病特异性生物标志物组，这些生物标志物组可以促进不同肾小球疾病的诊断，治疗监测和/或评估。鉴于这些肾脏疾病大多是罕见且异质的疾病，只有通过协调一致的多国努力才能取得重大进展，以鉴定补体激活/失调的生物标志物，标准化其测量并促进其全球实施。旨在评估肾脏疾病补体抑制剂的临床试验需要前瞻性收集血清，全血，尿液和肾脏活检组织，以验证现有和未来的诊断和预后工具。在这些研究中，应该需要传输组织，血浆和尿液中补体生物标志物的数据。补充表S1列出了现有的有限生物标志物数据。所有相关利益相关者（患者和管理人员协会、医学会、国家和国际卫生当局、制药公司）都需要协同努力，促进注册管理、生物库、数据共享，以及对试验结果的开放访问，使我们的理解和资源不断发展，我们可以对个别患者进行指纹识别，并为他们提供早期，准确的诊断以及安全，有效和负担得起的治疗。 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